疾病考古：探寻人类与疾病的演化史

疾病考古，旨在研究疾病在长时间尺度内的演变和发展过程，以及人类对周围环境变化的适应性机制。其涉及范畴颇为广泛，可分为个体水平和群体水平。个体水平，主要研究个体的健康状况、营养状况、疾病、死因、治疗行为等。群体水平，一方面是研究群体之间疾病发生频率和疾病模式的变化，以及不同群体之间疾病谱的转变;另一方面需要从更长时间的尺度寻找疾病与人类协同演化的内在规律，从久远的演化事件中获得对疾病的新认知，助力于攻克困扰人类已久的病痛。

“生物文化视角”(biocultural perspective)是生物人类学研究人类健康与疾病的基本视角。研究者不仅需要关注个体和群体的疾病在“生物”层面的属性特征，还要从“文化”的角度探讨其与社会、经济、生态等因素之间的相互关系，如探究社会类型转变、气候环境变化、生业模式转变、饮食结构转变、独特的文化习俗或生活方式等与疾病的发生发展之间的关系。

“进化视角”(evolutionary perspective)是生物人类学研究人类健康与疾病的核心思想。疾病并非现代世界的产物，物种进化和疾病之间的相互作用有着长达40亿年的历史。人类与环境之间互相影响，从而使得人类出现相应的适应能力和疾病风险。有些性状的组合不能够同时通过自然选择得到优化，称为“进化权衡”(evolutionary trade-off)，例如与衰老相关的疾病。有的遗传位点能够对多个不相关的表型产生影响，对一种表型有利的适应会在其他的表型上付出代价，即“拮抗多效性”(antagonistic pleiotropy)。例如, 提高终生繁殖成功率的等位基因也会增加心脏病的患病风险;血红蛋白β亚基位点的变异虽然能够避免感染疟疾，但也导致镰状细胞性贫血的发生。此外，人类的基因型和快速变化的环境之间的“进化不匹配”(evolutionary mismatch)，也是疾病发生的原因。适应古代环境的祖先基因，在现代环境中反而增加了某些疾病的患病风险。例如，适应古代低热量摄入环境的“节俭基因”，在现代高热量食物摄入和久坐不动的生活方式下，会导致肥胖病、糖尿病等疾病。又如，病原体对人类免疫系统的塑造。人类的免疫系统适应了多种病原体负荷的环境，当人类生活环境变得清洁卫生，接触的病原体种类减少时，就会导致自身免疫性疾病和炎症性疾病的发病率升高。从进化的角度研究人类疾病的起源和演变，可以解释群体水平的疾病和变异等。

研究古代疾病涉及医学历史学、古病理学、考古学、医学、生物学、遗传学、社会学、人类学、统计学等诸多学科。目前研究古代疾病主要依靠以下三种途径。

基于史料的文献考据以及艺术作品

基于史料的文献考据如《后汉书·华佗传》《三国志·魏书·华佗传》载：“太祖闻而召佗，佗常在左右。太祖苦头风，每发，心乱目眩，佗针鬲，随手而差……”;艺术作品如绘画、雕塑等对疾病状态或场景的艺术性刻画。然而古代文献材料的描述为间接性的证据，古代艺术品也有夸大现象。

基于古代人类遗骸观察的古病理学

古病理学于20世纪初出现。古病理学家不仅对古代人类遗骸进行肉眼辨别，还可借助医学影像学技术，例如X线或者CT扫描等，对人骨内部的结构进行形态学的观察。古病理学的发展为古代疾病的研究积累了丰富的材料基础，提供确凿的证据，使人们对古代疾病的认识推前至比文字的出现更为古老的时期。然而由于古病理学主要通过基于形态学的观察对古代疾病做出辨识和分析，所以其研究的范畴主要局限于能够导致人骨出现病理性形态改变的疾病。此外，古病理学以形态学的描述为主，无法深入研究疾病演化过程、分子机制等。

基于古DNA研究和古蛋白研究等的分子考古学

近年来得益于分子生物学技术的发展，以及分子考古学的兴起，古基因组学和古蛋白质组学等方法助力古代疾病的研究，取得了诸多突破性的、里程牌式的成果，其中主要是传染性疾病和遗传相关性疾病。

破解传染性疾病相关历史的关键问题

近年来，基于第二代测序技术的古DNA研究发展迅速，其中，古病原体DNA的研究使我们对古代传染病产生了诸多全新的见解。目前研究最多也最具代表性的古代传染病有鼠疫、结核病和麻风病等。根据古DNA研究所提供的直接证据，现已明确历史上多个大瘟疫的致病微生物，例如黑死病、雅典瘟疫等。此外，古代病原体基因组方法还为研究“人畜共患疾病”的起源和传播提供了新的角度和思路。例如，在我国新疆地区青铜时代的人骨中检测出的肠道沙门氏菌为人猪共患类型，这一结果证实了早在3000年前欧亚大陆东部人群就已经有感染沙门氏菌的病例，而由于没有证据提示该地区有猪的出现，因此推测是通过古代丝绸之路的人群互动传播进入该地区的^[1]。

人类传染病所导致的死亡率，远高于战争和自然灾害，在人类进化过程中产生了巨大的影响。人类历史上，传染性疾病发生了三个阶段的转型。

第一个阶段是新石器时代革命，生业方式由狩猎采集转变为农业畜牧业，城市化的出现导致人口转型即人口密度增加，为人畜共患病的出现和流行提供了重要的基础;

第二个阶段是工业化革命，医疗和公共卫生的发展导致传染病减少，然而高脂饮食和久坐不动的生活方式使得慢性病增加，人类疾病谱的构成发生了重要的转变;

第三个阶段即目前的阶段，抗生素的广泛使用以及耐药菌的出现，使得一部分传染病的流行开始呈现显著的反弹趋势，结核病就是其中之一。

有关结核病的发展历史，许多关键问题困扰人们已久，例如，结核病起源于何时何地?又如何传播至各个大陆?过去，人们认为结核病是畜牧业、农业和城市化的发展带给人类的“致命礼物”，基于全球 259 种现代结核分枝杆菌复合群家族(MTBC)菌株全基因组的系统发育研究则表明，现存结核杆菌的最近共同祖先大约出现在73000年前的非洲，与解剖学上的现代人类一起走出非洲，并随着新石器时代人口密度的增加而扩散。2014年，Bos等基于首次发现的古代MTBC基因组，并以放射性碳年代测定作为直接校准点发现，MTBC的最近共同祖先大约出现在距今不到6000年^[2]。

另一个争论已久的问题是，新大陆的结核病从何而来?过去有部分学者认为，是哥伦布的航海活动将旧大陆的诸多传染病携带至新大陆，在“免疫洼地”发生传播，其中就包括结核病。然而，2014年Bos等对距今1000年(前哥伦布时期)的秘鲁人骨进行古DNA研究发现，其分枝杆菌基因组更接近结核分枝杆菌海豹变种，说明本土的结核分枝杆菌可能来源于海豹、海狮^[2]。

探寻自身免疫性疾病的演化历史和致病机制

古DNA研究还为深入了解疾病的发生发展以及机制演化带来了里程碑式的突破。从骨骼和牙齿中提取并测序的古DNA蕴含着巨大的信息量。随着古DNA研究呈现爆发式的增长，已累积了大量的古代DNA数据。一项研究整合了欧亚大陆西部1000个古代个体基因组，其中最古老的个体距今大约3.4万年。该研究通过全景式的庞大的动态式的调查，试图破解疾病和功能障碍是如何进化的，以及其环境背景^[3]。该研究提出直到大约4000年前，从欧洲南部的黑海一直延伸到欧洲北部的波罗的海形成了一个由文化决定的屏障，贯穿整个欧洲，除了指出在5000年前的大迁徙事件后2型糖尿病和阿尔茨海默病的风险是如何分散到欧亚大陆的，古代移民的证据还解释了为什么斯堪维亚半岛的多发性硬化症发病率是南欧的两倍，并绘制了丹麦在一个千年内几乎2次完全彻底的人口更替图^[3]。欧洲人群的大多数基因适应都发生在大约4500年前，即青铜时代早期，大约是最早的农民到达欧洲的数千年以后。这些受到明显选择的基因主要与宿主-病原体之间的相互作用以及自身免疫性疾病有关，与过去的10 000年相比，人类罹患传染性疾病的风险显著减少，罹患自身免疫性疾病的风险则显著增加^[4]。

大多数自身免疫性疾病是由常见遗传风险变异和环境因素之间的相互作用引起的。多发性硬化症的易感基因早在大约5000年前就从草原传播到了欧洲，并在距今5000~2000年之间受到了正选择，主要与病原体应答事件相关。类风湿性关节炎的易感基因则在距今15 000年前受到了负选择，在农业尚未到达前的采集狩猎人群中的频率最高^[5]。我们可以发现，尽管这两种疾病具有一定的遗传相关性，但它们经历了完全相反的选择历史和发展过程。类风湿性关节炎的发病年龄相对较晚，这一因素可能降低了该疾病对生殖适应性进化的影响。这些结果表明，草原人群的游牧生活方式，以及青铜时代人口密度的增加，可能使人们暴露于更广泛和更强的人畜共患病原体，由于基因的多效性特点，从而导致了对多发性硬化症的风险变异的正选择。而对古代病原体基因组的复原，也支持了这一观点，游牧生活方式的引入与人畜共患病原体流行率的突然增加有关^[5]。许多变异是在强大的选择压力下进化的，可能是由于特定生活方式的环境病原体，其后果塑造了当今疾病风险的分布。这些发现有助于我们理解自身免疫性疾病的发病机制以及发现新的治疗干预措施。

人类生活环境和社会生活方式的剧烈改变，不仅仅是发生在久远的过去，当前我们正在经历一场巨大的转变。在过去，人类的免疫系统已经发展为能够适应高负荷的病原体环境。而近50年来，由于公共卫生、抗生素和疫苗的高速发展，人类生活环境的洁净程度获得了巨大的改善，病原体的负荷相较于过去远远下降，而人类免疫系统中在过去有利于人类健康的基因与此并不匹配，从而导致自身免疫性疾病的发病率逐渐升高。这种理论称之为“卫生假说”(Hygiene hypothesis) ^[6]。

窥见古代个体的健康及疾病状态

此外，古DNA研究还有助于我们深入全面地了解个体生前的疾病和健康状况。例如，文献中曾详细记载了北周武帝宇文邕生前的疾病表现：“口不能言;睑垂覆目，不得视;一足短缩，又不得行”等。笔者团队则通过古DNA技术进一步确认了北周武帝罹患不同疾病的遗传风险。在42个致病性错义突变中，中风和慢性淋巴细胞性白血病的患病风险尤为显著。由于中风也可能出现面瘫、跛行等，故而这也为我们解释其生前所表现出来的各种症状提供了新的依据^[7]。

虽然得益于分子考古学的迅猛发展，疾病考古领域取得了诸多突破，但目前基于该方法进行研究的古代疾病种类依然十分有限，主要局限在古代传染性疾病或者与遗传相关的疾病，其他如代谢性疾病等的研究则相对不足。另外，基于古DNA技术的疾病考古研究在世界范围内的开展具有地区差异性，目前许多地区的相关研究仍为空白。

总之，疾病与个体的健康、人类社会的发展、文明的进程密切关联。研究古代疾病有助于我们了解疾病如何影响和塑造过去的人类历史，也有助于我们了解疾病的发生发展规律，为促进人类健康提供更多的借鉴。